Une nouvelle molécule pour faire régresser les plaques d’athérome ?

Une cyclodextrine est une molécule-cage  d’origine naturelle qui permet d'encapsuler diverses molécules.

Dans l’athérosclérose, les dépôts lipidiques se transforment en cristaux de cholestérol responsables de la réaction inflammatoire avec stimulation de l’immunité innée, activation du complément, afflux de polynucléaires neutrophiles et de macrophages. Ces derniers se transforment en macrophages spumeux (gorgés de cholestérol et triglycérides) dans l'intima de l'artère, à l’origine de la plaque athéromateuse.

Il n’existe à ce jour, aucun médicament capable de bloquer ces étapes précoces et cruciales de l’athérogénèse, et encore moins de les réverser. Pourtant, une possibilité simple serait de solubiliser ce cholestérol en cours de dépôt sur les parois vasculaires, et de permettre sa clearance et son catabolisme.

L’ Hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (CD) est une molécule approuvée par la FDA (Food and Drug Adminstration) Américaine, capable de solubiliser, capturer et libérer des drogues lipophiles chez le sujet humain. Dans des cellules en cultures, le CD peut solubiliser le cholestérol, favoriser son efflux des macrophages spumeux et réduire l’inflammation. Plus récemment, en 2016, Zimmer et son équipe (Zimmer S, Grebe A, Bakke SS, et al. Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming. Sci Transl Med 2016) ont montré que le CD permettait de faire régresser les plaques d’athérome dans 2 modèles murins en solubilisant les cristaux de cholestérol, favorisant leur métabolisme en 27-hydroxycholesterol soluble dans l’eau et favorisant l’efflux actif et passif du cholestérol des macrophages.  Le 27-hydroxycholesterol active les gènes des récepteurs des oxystérols dénommés LXRβ et LXRα, récepteurs nucléaires liant naturellement les oxystérols et régulant le métabolisme du cholestérol et des lipides dans l'organisme ainsi que la réponse inflammatoire au niveau des macrophages.

Le CD appartient donc à une nouvelle classe pharmaceutique, permettant d’inverser les phénomènes physiologiques du métabolisme du cholestérol, à l’origine des complications cardio-vasculaires athéromateuses. Cependant, son utilisation au long cours est à l’origine de complications auditives. On peut raisonnablement espérer découvrir dans un  futur proche, une molécule jumelle, dépourvu de ces inconvénients, qui permettra de faire disparaître progressivement, les plaques athéromateuses pré-existantes.

Mendelsohn AR, James W. Larrick JW : Preclinical Reversal of Atherosclerosis by FDA-Approved Compound that Transforms Cholesterol into an Anti-Inflammatory ‘‘Prodrug’’. Rejuvenation Research 2016 ; 19 : 252-255.

Par le Docteur Christophe de JAEGER.